全球观天下！来恩生物如何聚焦mRNA编码TCR-T细胞治疗赛道？

2022年，来恩生物(Lion TCR)首席执行官彭晓明博士带领团队，选择将公司的中国总部落地广州中新知识城。“广州拥有丰富的医院资源，政府也给予医药企业很多资金和政策支持，我们看到了广州医药产业的发展潜力，所以决定将中国总部放在广州，这将是个集研发、临床、GMP生产于一体的综合基地。”彭晓明说。

在落地中国前， 来恩生物于2015年从新加坡科技研究局(A*STAR)孵化而出， 专注国际领先的First-in-Class HBV TCR-T疗法，并通过mRNA技术编码TCR，将其应用于临床试验治疗肝癌，展现了良好的安全性和显著疗效。目前， 来恩生物已建立了mRNA技术平台与TCR发现平台， 拓展靶点及实体瘤的不同适应症，同时布局了自体细胞疗法和现货型疗法产品平台，为尚未解决的临床问题提供创新疗法，其中包含正在开展和布局的肝癌、慢性乙肝，未来还有机会拓展到其他实体肿瘤适应症。

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来恩生物前瞻的技术与产品布局，受到了业内的关注与认可，也在今年连续获得行业奖项。就在5月5日-5月7日由动脉网举办的第七届未来医疗100强大会上，来恩生物获得了澎橙奖·年度潜力企业殊荣，该奖项以企业年度价值增长和创新突破表现情况为评选维度，旨在评选出在商业模式、科研技术与产品研发方面专注创新、力争突破的企业，评选该奖项的候选企业众多，来恩生物从中脱颖而出。

来恩生物首席执行官彭晓明博士（左）与首席医学官兼首席运营官王婷婷博士（右）

来恩生物两大核心技术平台：mRNA技术平台+ TCR发现平台联合应用

来恩生物在成立时，就坚持mRNA技术与TCR-T细胞技术的结合。但在发展早期，来恩面临着比较大的压力。行业里几乎都采用慢病毒转染T细胞，来恩是市场上仅有的坚持用mRNA编码非病毒转染技术的细胞治疗企业。让彭晓明欣慰的是，随着预防新冠的mRNA疫苗的获批，这是对mRNA 成药性的肯定，也是更多专注mRNA合成的上游原材料企业能快速发展的机会，不仅mRNA生产成本可以显著下降，以mRNA为基础的治疗技术也将得到极大拓展，目前，已有越来越多的公司开始意识到mRNA的优势并进入这个领域。

发展至今，来恩已经搭建了两大技术平台： mRNA技术平台和TCR发现平台，两者相辅相成，进一步打开了来恩新药研发的天花板。

目前，通过病毒载体转染T细胞的CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中已经取得了一定的疗效，但是90%的肿瘤是实体瘤，“实体瘤固有的肿瘤异质性和复杂的肿瘤微环境，会巧妙地帮助实体瘤本身对多种治疗耐受或逃逸，我们要想攻克实体瘤是有很大的挑战的，已经在血液瘤上有效的CAR-T方案，用在实体瘤中未必有效，比如，在CAR-T治疗中，通常会追求T细胞在体内的扩增和长期存在，但事实上是，CAR-T在实体瘤中的扩展有限，即使有扩增，这些T细胞也可能会隐藏在肿瘤部位，T细胞的功能被肿瘤免疫微环境抑制，导致T细胞耗竭，不起杀伤功能，你没有办法寄希望于只通过一次输注就能够治愈实体瘤。”彭晓明介绍。

除了实体瘤固有的特殊挑战，制备和生产也是难题。目前，通过病毒载体转染成本很高，很难实现多次输注，而且病毒载体会在体内长期留存，也不适用于多次给药。

正是基于这些瓶颈，来恩生物另辟蹊径，搭建mRNA技术平台，应用mRNA编码TCR，并导入T细胞中，mRNA的瞬时表达特性使得TCR-T疗法安全可控，也可以实现多次给药回输，每次输注的新鲜又有杀伤力的TCR-T细胞，可以迅速发起对肿瘤细胞的攻击 ，在一定程度上克服了肿瘤免疫微环境的抑制作用。以后更有机会把治疗方案前移到早期肿瘤，甚至预防肿瘤。

来恩生物一直在构建和迭代的另一个技术平台，是TCR发现平台。 目前通过不断的样本积累，来恩已经搭建了全球最大的HBV特异性TCR库，可以覆盖全球80%的肝癌患者，库中包含了大量具有亲和力、特异性、高表达的TCR。 来恩的第一代TCR 发现平台以生物学为基础，借鉴了不少患者的样本，基于这些积累，公司可以探索不同的病毒靶点，甚至是肿瘤靶点。在这一过程中，来恩还引入了AI技术来辅助TCR发现平台的升级，希望能够积累更丰富的数据源，提高TCR以及靶点的发现效率。

基于这样的平台技术设计思路，来恩在体外进行了第一代TCR-T药物的设计与改造，这是一种自体细胞疗法，通过mRNA技术将HBV特异性的TCR编码至T细胞当中，进行T细胞的工程化改造。

在彭晓明看来，mRNA联合TCR技术还会为体内TCR 治疗奠定技术基础，公司已在进行积极布局。同时, 也获得头部药企的认可。

来恩布局的mRNA技术平台与TCR发现平台，实际上是双轮驱动，共同打开了来恩创新药的天花板，彭晓明认为：“我们要证明公司不单单能治疗肝癌，利用这些技术平台，来恩可以针对不同的靶点研发以mRNA为基础的疗法，并覆盖更广的疾病领域，同时不仅可以提供自体个性化的细胞治疗，也可以提供现货型产品和临床解决方案，比如早中期肝癌和慢性乙肝，并有机会拓展到癌症预防和其他的实体肿瘤适应症。”

GMP车间将落地广州，未来与中国联系更紧密

虽然来恩生物成立于新加坡，但早已与中国建立了密切的联系。

Antonio Bertoletti教授作为公司的科学创始人，在乙肝病毒领域积累了超过30年的研究经验， 也很早就开始了TCR-T疗法的探索，曾在吉利德、杨森、MedImmune、Vir Biotechnology等知名药企担任科学顾问，也曾在A*STAR任职，研究HBV病毒与TCR-T疗法。在2015-2019年来恩早期探索阶段，Antonio Bertoletti 教授与中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士一同开展了IIT人体临床试验研究，获得了初步临床数据。来恩就此与中国结缘。

一直陪伴来恩成长的彭晓明在A*STAR任职超过15年，有着20多年的带领博士科研团队的经验与AI相关领域的项目管理与融资经验。 他非常看好AI与生物技术的结合，尤其看好利用细胞免疫治疗攻克肿瘤的治疗潜力和发展前景，认可来恩通过mRNA技术结合TCR-T细胞疗法治疗实体瘤的底层逻辑。彭晓明于2020年受邀成为了来恩生物的首席执行官，亲身参与规划来恩的未来发展计划，推动公司往更专业，更全面的路径发展。同期还吸引了包括首席医学官兼首席运营官王婷婷博士在内的一群深耕产业界的资深人才加入，公司拥有了覆盖研发、临床、质量管理、GMP生产等各个环节的综合团队。

在深厚技术基础、前沿技术平台和经验丰富的人才团队的加持之下，来恩走出了差异化之路。 在TCR发现方面，来恩选取自然产生的TCR，通过必要的修饰，更大程度上保证了安全性；在靶点选择方面，来恩选择了乙肝病毒作为靶点，不仅可以更好避免肿瘤异质性问题，还保证了TCR-T疗法治疗实体瘤的有效性。

公司的全面发展，给了来恩更多与中国加强紧密联系的机会。在从美国FDA拿到了Ib/II期IND临床批件之后，来恩决定继续构建在中国的产业化发展，落地在中国的GMP车间，也将地点选在了中国广州。

未来，来恩将继续推进LioCyx-M004的国际临床试验，利用FDA批准来恩的快速通道优势，加速Ib/II期IND临床数据的出炉 ，同时还将加快技术平台的升级，以此为基础进行适应症和产品管线的拓展和布局。来恩将继续致力于创新科技，解决目前临床尚未满足的临床需求，回报股东，为人类生命健康保驾护航。